L’Estrie était appelée initialement en anglais « Eastern Townships », nom que les premiers colons anglophones (fin XVIIIe siècle) utilisaient pour désigner la région, l'écrivain Antoine Gérin-Lajoie le traduira en français par Cantons-de-l'Est en 1858, une référence aux cantons suisses.
Son nom vient de la création du système de tenure britannique, le canton,en 1791, permettant la concession de terres aux colons loyalistes venus s'établir dans cette région après l'indépendance des États-Unis d'Amérique. À l'époque, le Québec rural francophone utilisait la tenure française, le système des seigneuries. Comme la plupart des loyalistes s'était établi dans la partie de la colonie qui forme aujourd'hui une partie de l'Ontario (et par conséquent à l'ouest des francophones), la dénomination « Eastern Township » permettait de distinguer cet établissement.
En 1946, Monseigneur Maurice O'Bready proposera de changer cette désignation officieuse par le terme Estrie, plus facile à intégrer à la langue française par l'adjectif estrien.
Située à 45 minutes au sud-est de Montréal et à quelques heures seulement de Québec, les Cantons-de-l'Est sont à la frontière nord de trois états des États-Unis : le Maine, le New Hampshire et le Vermont. Ses régions touristiques voisines sont la Montérégie à l'ouest, le Centre-du-Québec au nord et Chaudière-Appalaches à l'est.
Certains villages estriens (comme Beebe Plain, près de Rock Island, et Stanstead) sont carrément divisés en deux par la frontière américano-canadienne.